סרטן ריאה הוא אחד משלושת הגידולים הנפוצים ביותר בישראל ומהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בארץ ובעולם. בישראל מאובחנים מדי שנה כ־2,700 מקרים של סרטן ריאה כאשר מתוכם כ־75% מאובחנים עם סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים (non-small cell lung cancer). בעוד שרוב החולים מאובחנים כאשר מחלתם גרורתית, שיעור גבוה של חולים (40%-45%) מאובחנים עם מחלה מקומית או מתקדמת מקומית ומתוכם כ־30% בשלב II ו־IIIA, שלבים שבהם ניתן להציע למטופלים טיפול מרפא (curative). התסמינים של NSCLC כוללים המופטיזיס, דלקת ריאות שאינה עוברת, קוצר נשימה, כאבים וצרידות. בחלק מהמטופלים הסרטן מתגלה במסגרת בדיקות סקר לסרטן ריאה או בגילוי אקראי.

אבחון סרטן ריאה בשלב מוקדם ומתן טיפולים חדשים על ידי צוות רב תחומי (מולטידיסציפלינרי) מגדילים למעשה את סיכויי ההחלמה ומפחיתים את הסיכון להישנות המחלה. עם זאת, גם בחולים עם מחלה נתיחה ישנו סיכון לא מבוטל לחזרת מחלה. אחת הסיבות לחזרת מחלה לאחר ניתוח היא קיומם של מוקדי גידול מקומיים או גרורתיים כה קטנים (מיקרומטסטזות) שלא ניתן לאתרם בבדיקות ההדמיה הקיימות כיום. לפיכך, בנוסף לטיפול הניתוחי בסרטן המקומי, חולים עם NSCLC בשלב II-IIIA מקבלים טיפול אדג’ובנטי.

עד לאחרונה, טיפול הבחירה האדג’ובנטי בחולים אלה היה כימותרפיה מבוססת נגזרות פלטינום אך טיפול זה הוביל לשיפור של 5% על פני חמש שנים בשרידות הכוללת (1). בנוסף, על אף הטיפול המשלים עם כימותרפיה, כ־56% מהמטופלים עם מחלה מוקדמת נתיחה בשלב II וכ־75% מהמטופלים בשלב IIIA יחוו הישנות מחלה, כאשר מרבית אירועי ההישנות יהיו מרוחקים, כלומר עם מחלה גרורתית אשר אינה בת ריפוי (1, 2), מכאן שקיים צורך גבוה לשיפור הטיפול בחולים אלה, כאשר עבורם זהו חלון ההזדמנויות היחידי למניעת הישנות המחלה הגרורתית ומאפשר את מתן הסיכוי המירבי לריפוי.

בשנת 2021 פורסמו בכתב העת Lancet ממצאים ממחקר הפאזה 3, IMpower010י(3). במחקר הוערכו היעילות והבטיחות של אטזוליזומאב בהשוואה לטיפול תומך שאינו מכיל טיפול מכוון־גידול (BSC – Best Supportive Care) במטופלים עם מחלה מסוג NSCLC בשלבים IB (מעל 4 ס"מ) עד IIIA לאחר ניתוח ועד ארבעה סייקלים של כימותרפיה מבוססת ציספלאטין. המשתתפים במחקר קיבלו לפחות מחזור אחד של כימותרפיה. התוצא הראשי של המחקר היה שרידות ללא מחלה (disease free survival - DFS) אשר נבחן באופן היררכי בשלוש קבוצות: אוכלוסיית המטופלים עם PD-L1 חיובי בשלבים II-IIIA, בכלל אוכלוסיית המטופלים בשלבים II-IIIA ובכלל אוכלוסיית המחקר שלבים IB-IIIAי(ITT).

תוצאות המחקר הדגימו כי תוספת אטזוליזומאב כטיפול אדג’ובנטי לאחר ניתוח וכימותרפיה במטופלים עם ביטוי PD-L1≥ 1% בשלבים II-IIIA, הפחיתה את הסיכון להישנות מחלה או מוות (DFS) ב־34% (HR=0.66, 95%CI 0.50-0.88) ביחס למטופלים בזרוע ה־BSC בפרק זמן מעקב חציוני של 32.8 חודשים. בפרק זמן מעקב של שנתיים, שיעור המטופלים ללא הישנות מחלה או מוות עמד על 74.6% בזרוע של אטזוליזומאב, בעוד שבזרוע ה־BSC הוא עמד על 61%, פער אבסולוטי של 13.6% בין העקומות. פער זה נשמר בעקביות גם במעקב של שלוש שנים: 60% בזרוע אטזוליזומאב ואילו 48.2% בזרוע הביקורת - פער אבסולוטי של 11.8%.

על פני מעקב של שנתיים הודגם כי פרופיל הבטיחות של אטזוליזומאב כטיפול מונותרפי משלים היה נסבל היטב ודומה לזה שהודגם במחקרים קודמים בסרטן ריאה. לא התגלו סוגיות בטיחות חדשות במהלך המחקר.

מחקר IMpower010 הדגים כי אטזוליזומאב כטיפול אדג’ובנטי במטופלים עם מחלה מסוג NSCLC בשלבים II-IIIA ו־PD-L1≥ 1% שיפרה באופן דרמטי ומובהק את תוצאות הטיפול והפחיתה את הסיכון שלהם להישנות מחלה או למוות (DFS). על בסיס נתונים אלה אושר אטזוליזומאב בארה"ב על ידי ה־FDA בקרב חולים עם ביטוי PD-L1≥ 1%. באירופה על ידי ה־EMA ובקנדה, שוויץ ואנגליה הטיפול מאושר בחולים עם ביטוי PD-L1≥ 50%, הקבוצה שבה היתרון היה הכי מובהק קלינית. בנוסף ארגון ESMO-MCBS מדרג את הטיפול בקטגוריה A בחולים עם NSCLC בשלבים II-IIIA עם PD-L1≥ 1%.

באוגוסט 2022 הוצגו בכנס העולמי של סרטן ריאות (World Conference on Lung Cancer) נתונים חדשים ממחקר IMpower010 המבססים את היעילות של אטזוליזומאב כטיפול אדג’ובנטי לחולי NSCLC בשלב II-IIIA עם ביטוי  PD-L1≥ 1%י(4).

לאחר זמן מעקב חציוני של 46 חודשים בחולים עם ביטוי PD-L1≥ 1% הודגמו נתוני הישרדות כוללת לטובת אטזוליזומאב עם הפחתה בסיכון לתמותה של 29% (HR=0.71, 95% CI: 0.49, 1.03) ולאחר 60 חודשים, שיעור השרידות הכוללת עמד על 76.8% בקבוצת האטזוליזומאב לעומת 67.5% בקבוצת הביקורת.

עוד נמצא כי באוכלוסיית החולים עם ביטוי PD-L1≥ 50% ושליליים למוטציות ב־ALK או EGFR הודגם שיפור משמעותי קליני בשיעור ההישרדות הכוללת לטובת אטזוליזומאב עם הפחתה בסיכון לתמותה של 58% (HR=0.42, 95%CI: 0.23, 0.78). לאחר 60 חודשי מעקב שיעור השרידות הכוללת בתת קבוצה זו שקיבלה אטזוליזומאב עמד על 84.8% לעומת 67.5% בקבוצת הביקורת. בהיבט פרופיל הבטיחות, אטזוליזומאב כטיפול מונותרפי משלים היה נסבל היטב, כ־10.7% מהמטופלים פיתחו תופעות לוואי הקשורות בטיפול בדרגה 4-3 ופרופיל הבטיחות גם במעקב ארוך טווח נותר דומה לזה שהודגם במחקרים קודמים.

לסיכום, התוצאות החיוביות של מחקר IMpower010 ובכלל זה התוצאות של אנליזת שרידות ובטיחות ארוכות טווח שהתפרסמו לאחרונה, מהוות התפתחות חשובה בטיפול בסרטן ריאה מסוג NSCLC מוקדם, בפרט בחולים עם ביטוי PD-L1 מעל 50%. תוצאות אלו מייצגות שינוי מהותי בפרדיגמת הטיפול ובניהול המחלה של מטופלים אלה.

תרשים 1. תוצאות שאלת המחקר הראשית - שיעור השרידות ללא מחלה עבור מטופלים בשלבי מחלה II-IIIA וביטוי PD-L1 TC ≥1%

תרשים 2. תוצאות הישרדות עבור מטופלים בשלבי מחלה II-IIIA וביטוי PD-L1 TC ≥1% (*זמן מעקב חציוני של 46 חודשים)

תרשים 3. תוצאות הישרדות עבור מטופלים בשלבי מחלה II-IIIA וביטוי PD-L1 TC ≥50%, ללא EGFR/ALK+ (*זמן מעקב חציוני של 46 חודשים)

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר

מוגש מטעם רוש פרמצבטיקה (ישראל) בע"מ

ספרות:

Pignon JP et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552.

Peters et al. J Thorac Oncol 2014;9:1675-1684

Felip E. et al. Lancet 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357

Felip E. et al., IMpower010: overall survival interim analysis of a phase III study of atezolizumab vs best supportive care in resected NSCLC, WCLC Aug,2022