לוקמיה לימפטית כרונית (CLL) היא הלוקמיה השכיחה ביותר מבין הלוקמיות בעולם המערבי. כ־400 חולים חדשים מאובחנים בישראל בכל בשנה ושכיחות המחלה עולה עם הגיל. המחלה מתבטאת בהצטברות לימפוציטים בעלי מראה בשל במח העצם, בדם ובבלוטות הלימפה. מהלך המחלה לרוב איטי אך תוחלת החיים שונה מאוד מחולה לחולה. בעוד ההישרדות יכולה להיות מעל ל־20 שנים, בקבוצות חולים מסוימות תוחלת החיים קצרה משלוש שנים מהאבחנה. מרבית החולים אינם נזקקים לטיפול בעת האבחנה אלא רק כשהמחלה גורמת לתסמינים המתבטאים בהגדלה ניכרת של בלוטות הלימפה והטחול או לפגיעה בתפקוד מח העצם.

הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית עבר מהפכה מאז הופעת הטיפולים בתרופות ממוקדות מטרה והביא לשינוי בגישה הטיפולית בעקבות מחקרים שהדגימו עליונות של התרופות הממוקדות על פני כימואימונותרפיה שהיתה הטיפול הסטנדרטי עד לאחרונה.

טיפולים ממקדי מטרה - יתרונות וחסרונות

הראשונה מבין המולקולות הקטנות ממוקדות מטרה היא איברוטיניב, מעכב Bruton Tyrosin Kinaseי(BTKi), אנזים החוסם אותות מפני שטח תא B ומביא להגברת מוות תאי לוקמיה. איברוטיניב הוא הטיפול המכוון היחיד שהדגים שיפור גם בהישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS, progression free survival) וגם בהישרדות הכוללת (OS, overall survival) לעומת כימואימונותרפיה בחולים עם CLL בקו הטיפול הראשון (1). הטיפול במעכבי BTK אפקטיבי באופן יוצא דופן בחיסול בלוטות לימפה מוגדלות ומניעת התקדמות מחלה גם בחולים בסיכון גבוה עם שינוי גנטי del17p או מוטציה בגן TP53. הטיפול באיברוטיניב ניתן יום יום בכדורים באופן קבוע.

התרופה השנייה, ונטוקלקס, פועלת במנגנון אחר ומביאה למוות תאי לוקמיה על ידי עיכוב החלבון B-cell lymphoma 2י(BCL-2) שמונע תהליך אפופטוזיס, מנגנון השמדה עצמית שקיים בכל תא. לתרופה ונטוקלס בשילוב עם נוגדן חד שבטי לקולטן CD20 (אובינוטוזומב/ ריטוקסימב) עליונות על פני כימואימונותרפיה בקו הטיפול הראשון ובמחלה חוזרת ועמידה. טיפול זה ניתן לפרק זמן קצוב ומביא לתגובה מלאה בחולים רבים, ללא עדות לשרידי מחלה שארית מינימלית minimal residual diseaseי(MRD).

בדיקה של מחלה שארית מינימלית, MRD מאפשרת זיהוי של פחות מ־1 ל־10,000 תאי לוקמיה בדם או במח העצם. כבר מעידן הכימואימונותרפיה קיימות הוכחות שהשגת תגובה עמוקה, כאשר לא ניתן למצוא מחלה שארית מינימלית - undetectable minimal residual diseaseי(uMRD), מאפשרת לחזות תקופה ממושכת ללא חזרת מחלה ושיפור בהישרדות. הבדיקה משמשת במחקרים להעריך את יעילות ואריכות התגובה לטיפול (2).

החיסרון העקרי של טיפול באיברוטיניב הוא העדר תגובה מלאה, צורך בטיפול קבוע על מנת לשמור על התגובה ומחיר כספי בלתי צפוי של טיפול ממושך. החיסרון העיקרי של טיפול בונטוקלקס הוא סיכון לתסמונת פירוק הגידול (Tumor Lysis Syndrome, TLS) בתחילת מתן התרופה המצריך קירבה לבית חולים ואף אשפוז במקרים של מסת מחלה גדולה. בנוסף, היעדר מידע ארוך טווח על חולים בסיכון גבוה עם del17p/TP53mut לאחר הפסקת הטיפול. חשוב לציין שהטיפול בונטוקלקס ניתן בשילוב נוגדנים כנגד CD20 המונעים יצירת תגובה סרולוגית כנגד SARS-CoV2 גם שנה לאחר סיום הטיפול. קיים חשש מובן בקרב רופאים המטולוגים רבים לתת טיפול שיגביר את הסיכון בהידבקות בנגיף מאחר שהסיכון לסיבוכים בקרב חוליCLL גבוה (3).

היתרון בשילוב שתי תרופות ממוקדות

לשילוב של שתי התרופות הממוקדות, איברוטיניב עם ונטוקלקס, יש יתרון מבחינה מנגנונית ומבחינת יעילות קלינית, ללא הגברת תופעות הלוואי של כל אחת מהן. הפעילות של שתי התרופות משלימה זו את זו והשילוב מגביר תמותה של תאי לוקמיה יותר מכל אחת מהתרופות בנפרד (תרשים 1) (4). איברוטיניב מנתק את תאי הלוקמיה ממח העצם, מגביר מוביליזציה של תאים ממדורי בלוטות הלימפה ומח העצם לדם הפריפרי ובכך מגביר את התלות של תאי CLL בחלבון BCL-2 והופך אותם לפגיעים יותר לאפופטוזיס על ידי ונטוקלקס. קלינית, מתן ונטוקלקס יכול לנקות ולחסל מחלה שארית (MRD) בדם ובמח העצם אחרי מתן איברוטיניב יותר מכל טיפול אחר. הפוטנציאל הסינרגיסטי והמשלים של שתי התרופות הביא למספר מחקרים המשלבים בין התרופות. שני מחקרים מובילים אשר פורסמו לאחרונה מדגימים את יעילות המשלב הן בחולים צעירים והן בחולים מבוגרים או עם תחלואה נוספת.

תרשים 1. איברוטיניב מנתק את תאי הלוקמיה ממח העצם, מגביר מוביליזציה של תאים ממדורי בלוטות הלימפה ומח העצם לדם הפריפרי ובכך מגביר את התלות של תאי CLL בחלבון BCL-2 והופך אותם לפגיעים יותר לאפופטוזיס על ידי ונטוקלקס

מחקרים עם משלב איברוטיניב־ ונטוקלקס בקו הראשון

מחקר CAPTIVATE הוא מחקר שלב II בינלאומי רב מרכזי שפורסם השנה בכתב העת Bloodי(5). נכללו במחקר חולים עם CLL בקו טיפול ראשון שגילם פחות מ־70 שנה ומצבם התפקודי טוב, בדומה לחולים שקיבלו בעבר טיפול כימואימונותרפי אינטנסיבי סטנדרטי (FCR) - fludarabine,י cyclophosphamide, rituximab. החולים קיבלו במשך שלושה חודשים איברוטיניב להפחתת מסת מחלה (שלב מקדים lead in phase) ואחר כך במשך 12 חודשים אברוטיניב עם ונטוקלקס. על אף שלמרבית החולים היה לפחות פקטור פרוגנוסטי גרוע אחד, שיעור התגובה הכוללת היה 96% ותגובה מלאה הושגה ב־55% מהחולים. לשם השוואה, במחקרים קודמים רק 40% מהחולים השיגו תגובה מלאה עם טיפול כימואימונותרפי ב־FCR ו־37% במשלב bendamustin-rituximabי(BR).

המחקר אף הראה שטיפול לזמן קצוב במשלב אברוטיניב־ונטוקלקס משיג תגובה עמוקה. מעל שלושה רבעים מהחולים השיגו מחלה שארית מינימלית לא נמדדת (uMRD) בדם ושני שלישים במח העצם, כולל בחולים עם מדדי מחלה בסיכון גבוה. שלושה חודשי טיפול ראשונים באיברוטיניב (שלב מקדים lead in phase) הפחיתו משמעותית את המסה הבלוטית והביאו לירידה של 94% בסיכון לתסמונת הרס הגידול, TLS, עם 1% בלבד של חולים שמוגדרים בסיכון גבוה, לעומת 21% לפני התחלת איברוטיניב. האינדיקציה המקובלת לאשפוז למניעת TLS ירדה מ־40% ל־18% מהחולים. לאחר 28 חודשי מעקב, ההישרדות ללא מחלה (Disease Free Survival, DFS) ב־95% מהחולים מצביעה על כך שהסיכון לחזרת מחלה שנה לאחר השגת תגובה עמוקה הוא נמוך מאוד. פרופיל הבטיחות של איברוטיניב־ונטוקלקס היה דומה לכל אחת מהתרופות בנפרד והפסקות טיפול על רקע תופעות לואי היו נמוכות יותר (כ־7%) בהשוואה לטיפולים אחרים במחקרים עם כימואימונותרפיה FCR (24%), איברוטיניב וריטוקסימב (11%) ונטוקלקס ואובינוטוזומב (16%) (6).

המשלב נחקר בקו הראשון גם בחולי CLL מבוגרים, מעל 65 שנה, או עם מחלות רקע או תפקוד כלייתי ירוד. תוצאות מחקר GLOW הוצגו בכנס האיגוד ההמטולוגי אירופאי (2022 EHA) ופורסמו לאחרונה בכתב העת NEJM Evidenceי(7). במחקר שלב III החולים קיבלו אקראית טיפול כימואימונותרפי סטנדרטי הכולל טיפול כימי למבוגרים בכלורמבוציל בשילוב נוגדן ל־CD20, אובינוטוזומב, או טיפול במשלב איברוטיניב עם ונטוקלקס. הגיל החציוני במחקר היה 71 שנה ושליש מהחולים היו מגיל 75 ומעלה. במעקב של 34 חודשים היה יתרון למשלב איברוטיניב־ונטוקלקס בהישרדות ללא מחלה (PFS, progression free survival) (תרשים 2). בעוד בזרוע הביקורת כלורמבוציל־ אובינוטוזומב זמן חציוני ללא מחלה היה 21 חודשים בלבד, במשלב איברוטיניב־ונטוקלקס התגובה נמשכה ללא הגעה לפרק זמן חציוני בתקופת המעקב. השיפור נצפה בכל תת הקבוצות שנבדקו. תגובה מלאה וכמות המחלה המזערית שנמדדה במח העצם (uMRD 52 %vs 17%) היו משמעותית גבוהות יותר במשלב איברוטיניב־ונטוקלקס. פרופיל תופעות הלוואי היה צפוי עם פחות נויטרופניות ויותר סיכון לאריתמיה ויתר לחץ דם (7%). מידע על ההבדל בהישרדות הכוללת בין המשלבים עדיין אינו בשל אך התוצאות מבטיחות במעקב ארוך יותר והשגת מחלה שארית מינימלית שלא נמדדת - uMRD.

תרשים 2. הישרדות ללא מחלה לאחר 34 חודשים ארוכה יותר משמעותית בחולים שטופלו באיבורטיניב־ונטוקלקס לעומת כלורמבוציל־אובינוטוזומב (80.5% לעומת 35.8%)

לסיכום, משלב איברוטיניב־ונטוקלקס הוא טיפול פומי חד יומי וקצוב בזמן, ללא כימותרפיה, עם שיעורי תגובה גבוהים וממושכים ועם יתרון בהשגת מחלה שארית מינימלית, uMRD. בנוסף לכך, לטיפול הקצוב בזמן יתרון מבחינת נוחות, תופעות לוואי ומחיר צפוי. לעומת משלבים עם נוגדנים ל־CD20, הטיפול מאפשר תגובות עמוקות וממושכות ללא צורך במתן טיפול באשפוז והפחתת הסיכון הכרוך בטיפול בחולי CLL בתקופת הפנדמיה.

הכתבה בחסות חברת יאנסן וללא מעורבות בתכנים

ספרות:

Burger, J.A., et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia, 2020. 34(3): p. 787-798.

Kater, A.P., et al., Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol, 2020. 38(34): p. 4042-4054.

Benjamini, O., et al., Safety and efficacy of the BNT162b mRNA COVID-19 vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Haematologica, 2022. 107(3): p. 625-634.

Cervantes-Gomez, F., et al., Pharmacological and Protein Profiling Suggests Venetoclax (ABT-199) as Optimal Partner with Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res, 2015. 21(16): p. 3705-15.

Tam, C.S., et al., Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood, 2022. 139(22): p. 3278-3289.

Wierda, W.G., et al., Ibrutinib Plus Venetoclax for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Analysis Results From the Minimal Residual Disease Cohort of the Randomized Phase II CAPTIVATE Study. J Clin Oncol, 2021. 39(34): p. 3853-3865.

Kater Arnon, P., et al., Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evidence, 2022. 1(7): p. EVIDoa2200006.